رویکردی نوین مبتنی بر mRNA که کبد را به تقویتکنندهای موقت برای سیستم ایمنی تبدیل میکند
با افزایش سن، سیستم ایمنی بدن بهتدریج ضعیف میشود، اما دانشمندان اکنون راهی یافتهاند که بخشی از این توان ازدسترفته را بازیابی کنند. پژوهشگران با رساندن mRNA به کبد، منبعی موقتی از سیگنالهای تقویتکنندهی ایمنی ایجاد کردهاند؛ سیگنالهایی که در حالت طبیعی توسط اندامی به نام تیموس تولید میشوند.
موشهای مسنی که با این روش تحت درمان قرار گرفتند، سلولهای T مؤثرتر و کارآمدتری تولید کردند و واکنش آنها به واکسنها و درمانهای ایمنیدرمانی سرطان بهمراتب بهتر شد. این راهبرد میتواند در آینده به افزایش سالهای سالم زندگی انسان کمک کند.
افت تدریجی سیستم ایمنی با افزایش سن
با بالا رفتن سن، سیستم ایمنی اغلب کارایی خود را از دست میدهد. جمعیت سلولهای T کاهش پیدا میکند و سلولهای باقیمانده نیز ممکن است کندتر به عوامل بیماریزا پاسخ دهند. این کندی واکنش باعث میشود سالمندان در برابر انواع مختلف عفونتها آسیبپذیرتر شوند. در همین راستا، پژوهشهایی از جنس آنچه در رویدادهایی مانند «جشنواره اندیشمندان و دانشمندان جوان» مورد توجه قرار میگیرد، به دنبال یافتن راهکارهای نوآورانه برای مقابله با چالشهای زیستی مرتبط با افزایش سن هستند.
برای مقابله با این افت وابسته به سن، دانشمندان MIT و مؤسسهی Broad روشی را توسعه دادند که میتواند بهطور موقت سلولهای کبدی را بازبرنامهریزی کند؛ بهگونهای که عملکرد سلولهای T تقویت شود. هدف اصلی این روش، جبران کاهش عملکرد تیموس است؛ اندامی که محل بلوغ طبیعی سلولهای T به شمار میرود.
بازگرداندن توان ایمنی با کمک mRNA
در این پژوهش، تیم تحقیقاتی از mRNA برای انتقال سه عامل کلیدی استفاده کرد که نقش مهمی در بقای سلولهای T دارند. با بهرهگیری از این رویکرد مبتنی بر دانش بنیادی، پژوهشگران توانستند سیستم ایمنی موشها را تا حدی جوانسازی کنند.
موشهای مسنی که این درمان را دریافت کردند:
- پس از واکسیناسیون، جمعیت بزرگتر و متنوعتری از سلولهای T تولید کردند
- پاسخ قویتری به ایمنیدرمانی سرطان نشان دادند
پژوهشگران میگویند اگر این راهبرد در آینده برای بیماران انسانی نیز قابل استفاده باشد، میتواند به سالمتر ماندن افراد در سنین بالاتر کمک کند. این دستاورد حاصل سالها پیشرفت در حوزه علومپایه، بهویژه در حوزههای زیستمولکولی، ایمنیشناسی و زیستفناوری است؛ حوزههایی که بدون آنها توسعهی چنین راهبردهای نوآورانهای ممکن نبود.
نگاه پژوهشگران به آینده
فِنگ ژانگ، استاد علوم اعصاب MIT، در اینباره میگوید:« اگر بتوانیم چیزی به این اندازه حیاتی، مانند سیستم ایمنی، را بازسازی کنیم، امیدواریم بتوانیم به افراد کمک کنیم بخش طولانیتری از زندگی خود را بدون بیماری سپری کنند.»
فِنگ ژانگ، استاد علوم اعصاب و مهندسی زیستی MIT و پژوهشگر مؤسسههای مکگاورن، Broad و پزشکی هاوارد هیوز، نویسندهی ارشد این مطالعه است. نویسندهی اول مقاله میرکو فریدریش، پژوهشگر پسادکتری سابق MIT بوده و این پژوهش در مجلهی معتبر Nature منتشر شده است.
همین تلاشها و نوآوریها، نمونهای از دستاوردهایی است که در «جشنواره اندیشمندان و دانشمندان جوان» تقدیر میشود و الهامبخش نسل بعدی پژوهشگران است.»
تیموس چیست و چرا سلولهای T با افزایش سن کاهش مییابند؟
تیموس اندامی کوچک و حیاتی است که در جلوی قلب قرار دارد و نقش کلیدی در تولید و حفظ ذخیرهای سالم از سلولهای T ایفا میکند. در داخل تیموس، سلولهای T نابالغ از یک فرآیند کنترلشده عبور میکنند که به شکلگیری یک مجموعه متنوع و کارآمد از سلولهای T میانجامد. علاوه بر این، تیموس سایتوکاینها و فاکتورهای رشد ترشح میکند که بقای سلولهای T و عملکرد مؤثر آنها را تضمین میکنند.
اما از اوایل بزرگسالی، تیموس بهتدریج کوچک میشود؛ فرآیندی که «پسروی تیموس» نام دارد. این روند توان بدن برای تولید سلولهای T جدید را کاهش میدهد و حدود سن ۷۵ سالگی، تیموس عملاً عملکرد خود را از دست میدهد.
میرکو فریدریش میگوید:« با افزایش سن، سیستم ایمنی شروع به افت میکند. ما میخواستیم ببینیم چگونه میتوان این نوع حفاظت ایمنی را برای مدت طولانیتری حفظ کرد و همین موضوع ما را به فکر یافتن راههایی برای تقویت ایمنی انداخت.»
تلاشهای پیشین و محدودیتهای آنها
در گذشته، تلاشها برای جوانسازی سیستم ایمنی اغلب بر ارسال فاکتورهای رشد سلولهای T از طریق جریان خون متمرکز بودهاند؛ رویکردی که میتواند عوارض جانبی خطرناکی ایجاد کند. در عین حال، برخی پژوهشگران در حال بررسی این موضوع هستند که آیا پیوند سلولهای بنیادی میتواند به بازسازی بافت عملکردی تیموس کمک کند یا نه.
کارخانهای موقت در کبد با قدرت mRNA
تیم MIT مسیر متفاوتی را انتخاب کرد. آنها این سؤال را مطرح کردند که آیا میتوان بدن را وادار کرد یک «کارخانهی موقت» بسازد که همان سیگنالهای تحریککنندهی سلولهای T را تولید کند که معمولاً توسط تیموس ساخته میشوند.
فنگ ژانگ در اینباره میگوید:« رویکرد ما بیشتر یک رویکرد مهندسیشده و مصنوعی است. ما در واقع بدن را طوری طراحی میکنیم که ترشح فاکتورهای تیموسی را تقلید کند.»
پژوهشگران کبد را به دلایل متعددی انتخاب کردند:
- کبد حتی در سنین بالا توان تولید مقادیر زیادی پروتئین را دارد
- رساندن mRNA به کبد سادهتر از بسیاری از اندامهای دیگر است
- تمام خون در گردش بدن، از جمله سلولهای T، از کبد عبور میکند
برای ساخت این کارخانه، تیم تحقیقاتی سه سیگنال ایمنی مهم دخیل در بلوغ سلولهای T را انتخاب کرد. این عوامل در قالب mRNA کدگذاری و داخل نانوذرات لیپیدی بستهبندی شدند. پس از تزریق به جریان خون، این نانوذرات در کبد تجمع پیدا میکنند و سلولهای کبدی (هپاتوسیتها) شروع به تولید پروتئینهای رمزگذاریشده میکنند.
سه عامل مورد استفاده عبارت بودند از: DLL1، FLT-3 و IL-7؛ سیگنالهایی که به سلولهای پیشساز T نابالغ کمک میکنند به سلولهای T بالغ و کامل تبدیل شوند.
این دستاوردها نمونهای روشن از اهمیت علومپایه در پیشرفت پزشکی و زیستفناوری است؛ بدون درک عمیق از مکانیسمهای سلولی و مولکولی، توسعه چنین راهکارهای نوآورانهای برای بازسازی عملکرد سیستم ایمنی در سنین بالاتر امکانپذیر نبود. علومپایه نهتنها مرزهای دانش را گسترش میدهد، بلکه زمینهساز پیشرفتهای عملی و کاربردی در حوزه سلامت و درمان بیماریها میشود.
بهبود پاسخ به واکسن و ایمنیدرمانی سرطان در موشهای مسن
آزمایشها روی موشها نتایج مثبت متعددی را نشان داد. در یکی از آزمونها، پژوهشگران نانوذرات mRNA را به موشهای ۱۸ ماهه تزریق کردند؛ سنی که تقریباً معادل انسانهای حدود ۵۰ ساله است. از آنجا که mRNA مدت زیادی در بدن باقی نمیماند، تیم تحقیقاتی طی چهار هفته دوزهای تکرارشوندهای تزریق کرد تا کبد بهطور پیوسته این عوامل را تولید کند.
پس از درمان، جمعیت سلولهای T از نظر تعداد و کارایی بهطور قابلتوجهی افزایش یافت. سپس پژوهشگران بررسی کردند که آیا این روش پاسخ به واکسن را بهبود میدهد یا نه. آنها موشها را با اُوالبومین (پروتئینی موجود در سفیدهی تخممرغ که معمولاً برای مطالعهی پاسخ ایمنی استفاده میشود) واکسینه کردند. در موشهای ۱۸ ماههای که پیش از واکسیناسیون درمان mRNA را دریافت کرده بودند، تعداد سلولهای T سیتوتوکسیک هدفگیرندهی اُوالبومین دو برابر موشهای درماننشدهی همسن بود.
تقویت اثر ایمنیدرمانی سرطان
پژوهشگران همچنین دریافتند که این روش مبتنی بر mRNA میتواند پاسخ به ایمنیدرمانی سرطان را تقویت کند. آنها موشهای ۱۸ ماهه را ابتدا با mRNA درمان کردند، سپس در آنها تومور کاشتند و بعد داروی مهارکنندهی نقاط کنترلی ایمنی را تجویز کردند.
این دارو گیرندهی PD-L1 را هدف قرار میدهد و با برداشتن «ترمزهای» سیستم ایمنی، به سلولهای T اجازه میدهد مؤثرتر به سلولهای سرطانی حمله کنند. موشهایی که هم داروی مهارکنندهی PD-L1 و هم درمان mRNA را دریافت کرده بودند، نرخ بقای بالاتر و طول عمر بیشتری نسبت به موشهایی داشتند که فقط داروی ایمنیدرمانی دریافت کرده بودند.
گامهای بعدی پژوهش
پژوهشگران دریافتند که هر سه عامل ایمنی برای ایجاد این بهبود ضروری هستند و هیچ عامل منفردی بهتنهایی نمیتواند این اثر کامل را بازتولید کند. در مرحلهی بعد، آنها قصد دارند:
- این رویکرد را در مدلهای حیوانی دیگر آزمایش کنند
- به دنبال شناسایی سیگنالهای جدیدی باشند که بتوانند عملکرد سیستم ایمنی را بیش از پیش تقویت کنند
- تأثیر این درمان را بر سایر سلولهای ایمنی، از جمله سلولهای B، بررسی کنند
این نوع پژوهشها نمونهای از تحقیقات پیشرفتهای هستند که علومپایه و زیستفناوری را به حوزه سلامت و درمان نزدیک میکنند. به طور مشابه، «جشنواره اندیشمندان و دانشمندان جوان» نیز بهصورت گسترده از تحقیقها و ایدههای نوآورانه پژوهشگران جوان حمایت مالی میکند تا مسیر پیشرفت علمی و توسعه راهکارهای سلامت در آینده هموار شود.
گامی نو بهسوی حفظ سلامت سیستم ایمنی در سالمندی
این پژوهش نشان میدهد که ضعف سیستم ایمنی در دوران سالمندی لزوماً یک مسیر غیرقابل بازگشت نیست. دانشمندان MIT با بهرهگیری از فناوری mRNA موفق شدهاند راهی خلاقانه برای جبران کاهش عملکرد تیموس پیدا کنند؛ راهی که بهجای بازسازی مستقیم این اندام، از کبد بهعنوان یک کارخانهی موقت تولید سیگنالهای ایمنی استفاده میکند.
نتایج بهدستآمده در مدلهای حیوانی نشان میدهد که این رویکرد میتواند تولید سلولهای T را افزایش دهد، پاسخ بدن به واکسنها را تقویت کند و اثربخشی ایمنیدرمانی سرطان را در سنین بالا بهطور چشمگیری بهبود ببخشد. اهمیت این یافتهها تنها به درمان بیماری محدود نمیشود، بلکه چشماندازی تازه برای افزایش سالهای سالم زندگی و کاهش آسیبپذیری افراد مسن در برابر عفونتها و سرطانها ترسیم میکند.
اگرچه این روش هنوز در مراحل پیشبالینی قرار دارد و نیازمند آزمایشهای گستردهتر در انسان است، اما نشان میدهد که فناوریهای نوینی مانند mRNA میتوانند فراتر از واکسنها، به ابزاری قدرتمند برای بازطراحی عملکرد سیستم ایمنی تبدیل شوند. در صورت موفقیت در مطالعات انسانی، این رویکرد میتواند نقطهی عطفی در پزشکی سالمندی و درمانهای پیشگیرانهی آینده باشد.
منبع: Science Daily
