در حالی که پیشرفت‌های دارویی نرخ بقای بیماران سرطانی را در دهه‌های اخیر به طرز چشمگیری افزایش داده است، پدیده «مقاومت دارویی» همچنان سدی بزرگ در برابر درمان قطعی تومورهای تهاجمی به شمار می‌رود. دکتر هیروشی سوزوکی در دانشگاه ناگویا معتقد است که آینده این نبرد در گرو درک عمیق‌تر نانوساختارهای ژنتیکی موسوم به DNA خارج‌کروموزومی (ecDNA) است؛ قطعات سرگردانی که باعث شکوفایی و بقای تومورها در سخت‌ترین شرایط می‌شوند. در این مسیر، نقش «علوم‌پایه» در رمزگشایی از رفتارهای پیچیده مولکولی و استفاده از ابزارهایی مانند ویرایش ژنی کریسپر بسیار حیاتی است. هدف نهایی این تحقیقات آن است که با تکیه بر این دانش بنیادین، روش‌های درمانی را به سطحی از دقت برسانیم که حتی تهاجمی‌ترین انواع سرطان مانند گلیوبلاستوما و سرطان پانکراس نیز مهارپذیر شده و انقلابی بزرگ در پروتکل‌های درمانی انکولوژی رخ دهد.

چرا سرطان دوباره بازمی‌گردد؟ بحران مقاومت در درمان‌های فعلی

در طول دهه‌های گذشته، نرخ بقای بیماران سرطانی به طرز چشمگیری بهبود یافته است. داده‌های آماری نشان می‌دهند که شانس زنده ماندن پس از تشخیص، نسبت به ۵۰ سال پیش تقریباً دو برابر شده است. این موفقیت بزرگ مدیون پیشرفت در بیولوژی تومور و توسعه داروهای جدید است؛ پیشرفت‌هایی که ریشه در تحقیقات بنیادین دارند. در واقع، بدون درک عمیق از فرآیندهای بنیادین سلولی و مولکولی در آزمایشگاه‌های تخصصی، هیچ‌گاه به داروهای هدفمند امروزی دست نمی‌یافتیم. با این حال، هنوز گروه بزرگی از بیماران از این پیشرفت‌ها بی‌بهره می‌مانند. مشکل بزرگ اینجاست که تومورها پس از مدتی راه فرار از داروها را پیدا می‌کنند. این پدیده که به آن «مقاومت دارویی» می‌گوییم، باعث می‌شود درمان‌های بسیار پیشرفته هم در نهایت شکست بخورند.

دکتر «هیروشی سوزوکی» از دانشگاه ناگویا معتقد است که بازگشت تومور یک اتفاق تصادفی نیست. او و تیمش به دنبال تغییر این باور عمومی هستند که عود سرطان را اجتناب‌ناپذیر می‌داند. آن‌ها روی اهداف جدیدی تمرکز کرده‌اند که تا پیش از این نادیده گرفته شده بودند. درک این موضوع که چرا برخی سلول‌ها به درمان پاسخ نمی‌دهند، نیازمند نگاهی فراتر از ژنتیک کلاسیک است. اینجاست که پای نانوفیزیک و رفتارهای غیرعادی قطعات ژنتیکی به میان می‌آید.

معمای DNA خارج‌کروموزومی (ecDNA)؛ موتور پنهان تومورها

یکی از جذاب‌ترین بخش‌های این تحقیق، تمرکز روی ساختارهایی به نام ecDNA است. در سلول‌های عادی، DNA در داخل کروموزوم‌ها سازمان‌دهی شده است. اما در سلول‌های سرطانی، قطعات حلقوی کوچکی به نام DNA خارج‌کروموزومی پدید می‌آیند که مانند «کدهای تقلبی» عمل می‌کنند. این قطعات حاوی ژن‌های سرطان‌زا هستند که با سرعتی باورنکردنی تکثیر می‌شوند. از آنجا که این قطعات در نظم کروموزومی قرار ندارند، به طور نامساوی بین سلول‌ها پخش شده و باعث تنوع ژنتیکی شدید در تومور می‌شوند. همین تنوع است که باعث می‌شود همیشه تعدادی سلول در برابر دارو جان سالم به در ببرند. دقیقاً به دلیل اهمیتِ کشفِ چنین سازوکارهای پیچیده‌ای است که در رویدادهایی همچون «جشنواره اندیشمندان و دانشمندان جوان»، بر حمایت از ایده‌های نوآورانه در زیست‌شناسی مولکولی تأکید می‌شود؛ چرا که کلید شکستِ مقاومت دارویی در همین جزئیات نهفته است. »

تفاوت عملکرد درمان‌های رایج با رویکرد نوین حذف مقاومت ژنتیکی در تومورها

ردیابی نانوساختارهای سرطانی با تکنولوژی CRISPR-Cas9

برای مقابله با ecDNA، ابتدا باید بتوانیم آن را در دنیای میکروسکوپی سلول‌ها ردیابی کنیم. محققان ژاپنی از فناوری معروف ویرایش ژن CRISPR-Cas9 استفاده کرده‌اند تا این قطعات حلقوی مخرب را علامت‌گذاری کنند. این کار مانند نصب یک ردیاب ماهواره‌ای روی یک مجرم خطرناک است. این تکنولوژی به دانشمندان اجازه می‌دهد تا حرکت این قطعات را در سلول‌های زنده مشاهده کنند. آن‌ها متوجه شدند که سلول‌های سرطانی از این قطعات برای تقویت بیان ژن‌های خود استفاده می‌کنند. این سطح از درک فیزیکوشیمیایی، مرزهای جدیدی را در علوم‌پایه باز کرده است.

شناسایی مکانیسمِ توزیع ecDNA در حین تقسیم سلولی، اولین قدم برای طراحی داروهایی است که به جای نابود کردن کل سلول، فقط موتور مقاومت آن را از کار می‌اندازند. این نوع نگاه به سلول به عنوان یک سیستم فیزیکی پیچیده، به ما اجازه می‌دهد تا استراتژی‌های حمله‌ای طراحی کنیم که تومور راه گریزی از آن‌ها نداشته باشد. این دقیقاً همان نوع نوآوری است که در «جشنواره اندیشمندان و دانشمندان جوان» مورد تشویق قرار می‌گیرد.

RNA های غیرکدکننده (lncRNA)؛ مدیران پنهان بقای سلول

در حالی که بسیاری از داروها پروتئین‌ها را هدف قرار می‌دهند، تیم تحقیقاتی دکتر «کوندو» به سراغ مولکول‌هایی رفته‌اند که به پروتئین تبدیل نمی‌شوند، اما وظایف حیاتی دارند. این مولکول‌ها که RNA غیرکدکننده طولانی نامیده می‌شوند، مانند مدیران ارشد، پایداری ژنوم تومور را حفظ می‌کنند. تومورهای سرطانی با سرعت بسیار بالایی تقسیم می‌شوند و این سرعت بالا باعث ایجاد استرس و ناهنجاری در DNA آن‌ها می‌شود. بدون وجود یک سیستم مدیریتی قوی، سلول سرطانی خودش بر اثر این هرج و مرج از بین می‌رود.

در سال ۲۰۲۳، این تیم کشف کردند که یک RNA خاص به نام TUG1، وظیفه پایداری ساختارهای ناپایداری به نام R-loops را بر عهده دارد. سلول‌های سرطانی برای زنده ماندن در میان هرج و مرج ژنتیکی خود به TUG1 نیاز دارند. اکنون این تیم در حال آزمایش دارویی هستند که TUG1 را غیرفعال می‌کند. این آزمایش در مرحله کارآزمایی بالینی روی بیماران مبتلا به گلیوبلاستوما در حال انجام است. اگر این روش موفقیت‌آمیز باشد، یکی از مرگبارترین انواع سرطان مغز مهار خواهد شد.

میعانات زیست‌مولکولی؛ سپرهای حفاظتی در مقیاس نانو

یکی دیگر از حوزه‌های پیشرو در این تحقیقات، مطالعه روی «میعانات زیست‌مولکولی» است. برخلاف اندامک‌های سلولی که دارای غشا هستند، این میعانات مانند قطرات مایعی هستند که پروتئین‌های مخرب سرطان‌زا را در خود جمع می‌کنند. این ساختارها به سلول سرطانی اجازه می‌دهند تا فعالیت‌های شیمیایی خود را در محیطی محافظت‌شده انجام دهد، دور از دسترس داروهایی که ما به بیمار تزریق می‌کنیم. این قطرات در واقع سپرهای نانویی هستند که تومور به دور خود می‌کشد.

این میعانات در اطراف مناطقی به نام سوپر-ان‌هنسرها شکل می‌گیرند. سوپر-ان‌هنسرها مراکز فرماندهی هستند که هویت سلول سرطانی و قدرت تهاجم آن را تعیین می‌کنند. دکتر سوزوکی با همکاری فیلیپ شارپ از دانشگاه MIT، در حال بررسی نحوه دستکاری فیزیکی این میعانات هستند. هدف نهایی این است که با تغییر ویسکوزیته یا حلالیت این قطرات، محیط امن برای پروتئین‌های سرطان‌زا را از بین ببرند. این رویکرد که بیشتر به فیزیک شباهت دارد تا داروسازی کلاسیک، می‌تواند انقلابی در ساخت داروهای نسل جدید ایجاد کند.

اهمیت علوم‌پایه در شکوفایی خلاقیت‌های پزشکی

تمامی این پیشرفت‌ها، از ردیابی ecDNA تا غیرفعال‌سازی TUG1، ریشه در درک عمیق علوم‌پایه دارند. بدون شناخت دقیق رفتارهای فیزیکی و شیمیایی مواد در مقیاس نانو، هرگز نمی‌توانستیم به چنین راهکارهای هوشمندانه‌ای دست یابیم. علم بیولوژی به تنهایی قادر به حل معمای سرطان نیست؛ ما به تلفیقی از فیزیک، شیمی و مهندسی نیاز داریم تا بتوانیم با پیچیدگی‌های یک تومور مقاوم مقابله کنیم. ایده های جسورانه دقیقا از همین نقطه آغاز می شوند.

«جشنواره اندیشمندان و دانشمندان جوان» با شناسایی چنین ایده‌هایی، پلی میان آزمایشگاه‌های تحقیقاتی و دنیای واقعی درمان ایجاد می‌کند. در واقع، درک مکانیسم‌های مولکولی به ما می‌آموزد که چگونه از فعل و انفعالات ساده در طبیعت برای نجات جان انسان‌ها الهام بگیریم. هر چقدر دانش ما در این حوزه‌ها عمیق‌تر شود، ابزارهای ما برای مبارزه با بیماری‌های سخت‌درمان نیز قدرتمندتر و برنده‌تر خواهد شد. این مسیری است که نخبگان جوان ما باید در آن قدم بگذارند.

نتیجه‌گیری و افق‌های روشن در پارادایم درمانی جدید

تبدیل این یافته‌ها به داروهای در دسترس ممکن است سال‌ها طول بکشد، اما مسیر مشخص شده است. شناسایی نقاط آسیب‌پذیری جدید در قلب تومورها، حیاتی‌ترین مسئله در درمان سرطان امروز است. ما دیگر به دنبال بمباران اتمی تمام سلول‌های بدن با شیمی‌درمانی نیستیم؛ ما به دنبال یک جراحی ظریف در سطح نانو هستیم که فقط موتور مقاومت سلول سرطانی را از کار بیندازد. این رویکرد، عوارض جانبی را به حداقل رسانده و کارایی درمان را به حداکثر می‌رساند.

آینده درمان سرطان در مهندسی دقیق نانوساختارهای سلولی نهفته است. نخبگان ما با تکیه بر این دانش، در حال ترسیم دنیایی هستند که در آن سرطان دیگر به معنای بن‌بست نیست، بلکه یک چالش مهندسی قابل حل خواهد بود. ما با قدرت به سمت این آینده حرکت می‌کنیم و اطمینان داریم که با تکیه بر دانش بنیادین، هیچ توموری شکست‌ناپذیر باقی نخواهد ماند.

منبع: Nature.com